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ALK是在非小细胞肺癌（NSCLC）中发现的第2个治疗靶点，存在于大约3%-5%的NSCLC患者中，而对于那些已经发生脑转移的患者，迫切需要在一线治疗环境中被证明有效的额外治疗方案。近日，一项关于第三代ALK抑制劳拉替尼Lorlatinib一线治疗NSCLC的3期随机试验CROWN的中期分析结果被公布，结果显示，劳拉替尼Lorlatinib在多个疗效指标上的表现优于相较于现有一线标准治疗克唑替尼(Crizotinib)。
劳拉替尼是一种选择性、具有中枢活性的第三代ALK-TKI，对许多二代TKI耐药突变同样具有抗肿瘤活性。那么在ALK阳性NSCLC经二代ALK-TKI治疗后应用劳拉替尼的疗效如何呢？本期分享一篇近日发表在AnnalsofOncology上的一篇临床研究。
研究背景
劳拉替尼是一种有效的、具中枢活性的第三代ALK-TKI，对ALK阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)具有显著的活性。该研究评估了劳拉替尼对ALK阳性NSCLC在第二代ALK-TKIs治疗后进展的整体、颅内和颅外疗效。
研究方法
在正在进行的II期研究(NCT01970865)中，ALK阳性晚期NSCLC患者既往接受过≥1线二代ALK-TKI±化疗，根据治疗史纳入扩展队列(EXP)。使用改良的RECISTv1.1独立评估颅内和颅外抗肿瘤活性。
劳拉替尼（Loratinib）用法用量
建议剂量：口服每天一次，每次100mg，每天在同一时间服用。忘记服用时可补服，除非距离下一次服用的时间少于4小时，不可同时服两次分量。
第三代ALK抑制劳拉替尼（Lorlatinib，商品名：Lorbrena）目前在中国香港上市，获批用于治疗克唑替尼治疗进展后或至少一种ALK抑制治疗进展后的ALK阳性晚期NSCLC（非小细胞肺癌）患者。这不仅给ALK抑制耐药患者带来了希望，对于ROS1肺癌患者来说也是一大喜讯。
劳拉替尼Lorbrena(Loratinib)由辉瑞研发生产，其优势在于患者在接受了多种其它ALK抑制治疗耐药之后，Lorlatinib还可能有效，因此被称为强效保底药。而且，由于其血脑屏障通透性高，对发生中枢神经系统转移的非小细胞肺癌可发挥较好的效力。适用于治疗ALK阳性和ROS1阳性晚期NSCLC。2018年9月12日，其在日本获批上市。2018年11月，FDA正式批准上市，2019年3月，欧洲管理局（EMA）批准上市。如今在中国香港获批，可喜可贺！
劳拉替尼Lorbrena(Loratinib)获批是基于一项I/II期临床试验（B7461001）结果。这是一项非随机，剂量递增，多队列，多中心的Ⅱ期临床研究。在这项试验中，招募了215例既往接受过≥1种ALK抑制治疗的ALK+非小细胞肺癌患者，69%的患者有过脑转移病史。总体患者的有效率为48%（95%CI:42%,55%），中位DoR（缓解持续时间）为12.5个月(95%CI,8.4-23.7)，颅内缓解率为60%（95%CI49%,70%）。安全性方面，最常见的不良反应(≥20%)是水肿、周围神经病变、认知效应、呼吸困难、疲劳、体重增加、关节痛、情绪效应和腹泻。最常见的严重不良反应是肺炎(3.4%)、呼吸困难(2.7%)、发热(2%)、精神状态改变(1.4%)和呼吸衰竭(1.4%)。
作为全新一代的ALK抑制，劳拉替尼Lorbrena(Loratinib)的优势在于：患者在接受了多种其它ALK抑制治疗耐药之后，劳拉替尼Lorbrena(Loratinib)还可能有效，可大大延长患者的生存期！
剂量减少调整：第一次剂量减少可调整至每天一次75mg；第二次剂量减少可调整至每天一次50mg。若无法承受每天50mg的剂量，则永久停止。
呕吐的情况下不用补服，照常在下次才服用就可以。
劳拉替尼效果怎么样？
研究显示，比起现有的ALK抑制，包括克唑替尼、艾乐替尼和色瑞替尼耐药的EML4-ALK突变类型（典型如G1202R突变），劳拉替尼（Loratinib）潜在的优势在于血脑屏障通透性更高，且对TKI耐药的ALK突变的治疗效果更好。
