第二：ALK+NSCLC的患者通常为生存预期更长的年轻患者，对治疗的选择应将对脑转移的控制和预防放在首要的治疗目的。Lorlatinib是一种大环ALKTKI,专为达到高水平的中枢神经系统(CNS)渗透而设计。
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美国食品和药物管理局(FDA)批准了辉瑞公司的LORBRENA（劳拉替尼）补充新药申请(sNDA)，将适应症扩大到包括首个间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。LORBRENA现在适用于转移性非小细胞肺癌，其肿瘤经FDA批准的测试检测为ALK阳性。FDA还将2018年的加速批准转换为完全批准。该申请已在FDA的实时肿瘤学审查(RTOR)试点计划下获得批准。
“十多年来，辉瑞一直是提供生物标志物驱动疗法和满足非小细胞肺癌患者多样化和不断变化的需求的先驱，”辉瑞肿瘤学全球总裁安迪施梅尔茨说。“LORBRENA一直是治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者的一种变革性药物，FDA在一线环境中的批准意味着我们现在可以将希望扩展到更多人身上。”LORBRENA是第三代ALK抑制剂，专门设计用于抑制最常见的肿瘤突变，这些突变导致对当前药物的耐药性，并解决大脑中的转移，这是ALK阳性非小细胞肺癌进展的常见部位。多达40%的ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者在初始诊断时出现脑转移。
LORBRENA的扩大批准基于关键的3期CROWN试验的结果，该试验显示与XALKORI相比，进展或死亡的风险降低了72%（克唑替尼）。在先前未经治疗的患者群体中（HR0.28：95%CI，0.19至0.41；p<0.0001）通过盲法独立中央审查(BICR)评估。在所有患者中评估了中枢神经系统(CNS)受累情况。根据基线脑成像，LORBRENA组有17名患者和XALKORI组有13名患者有可测量的脑转移。一项预先指定的探索性分析显示，在这些患者中，根据BICR评估的颅内客观缓解率(IC-ORR)在LORBRENA组为82%（95%CI，57至96），23%（95%CI，5到54)在XALKORI臂中。在LORBRENA和XALKORI组中，分别有79%(n=11)和0%的患者的颅内反应持续时间(IC-DOR)为12个月或更长。
≥20%接受LORBRENA治疗的患者发生的任何级别和3-4级实验室异常恶化的最常见不良事件(AE)是水肿(56%)、体重增加(38%)、周围神经病变(35%)、认知影响(21%)、腹泻(21%)、呼吸困难(20%)和高甘油三酯血症(22%)。使用LORBRENA治疗的患者中有34%发生了严重的AE；最常报告的严重AE是肺炎(4.7%)、呼吸困难(2.7%)、呼吸衰竭(2.7%)、认知影响(2.0%)和发热(2.0%)。使用LORBRENA治疗的患者中有3.4%发生了致命AE，包括肺炎(0.7%)、呼吸衰竭(0.7%)、急性心力衰竭(0.7%)、肺栓塞(0.7%)和猝死(0.7%)。6.7%的人因AE永久停用LORBRENA。导致剂量中断和剂量减少的AE分别发生在49%和21%的接受LORBRENA治疗的患者中。CROWN研究的详细结果在2020年11月号的新英格兰医学杂志可以更详细查看。
“CROWN数据显示LORBRENA可以显著改善ALK阳性非小细胞肺癌的一线治疗结果，包括那些出现脑转移的癌症，”医学肿瘤学系医学博士本杰明所罗门说，彼得麦卡勒姆癌症中心。“这项批准对我的患者来说意义重大，因为我们现在有了一种高效的治疗选择，可以延缓一种典型的侵袭性疾病的进展。
鉴于这种设计，在现有的研究数据中，针对基线伴有脑转移的人群，劳拉替尼的获益程度大（HR低）：劳拉替尼HR0.20（95%CI:0.10-0.43），ASCEND-4(HR=0.70,95%CI:0.44–1.12),ALEX(HR=0.40,95%CI:0.25–0.64),andALTA-1L(HR=0.2595%CI:0.14–0.46).。并且重要的是，在CROWN中，颅内进展时间发生的HR,cause-specificHR(csHR),loratinib达到0.07，(95%CI:0.03–0.17)，而Alectinib在ALEX中，csHR为0.23(95%CI:0.12–0.48)。
